1. 定义

双打击淋巴瘤( double hit lymphoma，DHL) 是一类高侵袭性 B 细胞淋巴瘤，其细胞遗传学特征为伴有 MYC 和 BCL2 基因重排，或者 MYC 和 BCL6 基因重排。如果同时具有 MYC、BCL2 和 BCL6 基因重排，则为三打击淋巴瘤( triple hit lymphoma，THL)。

WHO将双打击/三打击淋巴瘤单独列为“高级别B细胞淋巴瘤,伴MYC、BCL2和BCL6重排”，其特性介于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和Burkitt淋巴瘤之间。

CSCO淋巴瘤诊疗指南2021版中“高级别B细胞淋巴瘤”截图

2. 基因简介

MYC 基因(特指 c-MYC)定位于 8 号染色体，它编码的 MYC 蛋白在调节细胞生长、分化及恶性转化中发挥重要作用。正常状态下，MYC 基因的调控是一种非肿瘤性调控。生长因子通过激活 MYC 的增强子区域进而激活 MYC 基因表达。在肿瘤状态下，MYC 基因的调控出现异常，可以通过染色体易位、基因突变、基因拷贝数变异导致 MYC 蛋白过表达，最终导致细胞失控性生长。

BCL2基因位于 18 号染色体上，是一种原癌基因，主要发挥抗凋亡作用。BCL2基因过度表达并不影响细胞增殖和加速细胞分裂，而是作为抗凋亡因子抑制线粒体的凋亡，通过延长肿瘤细胞生存使细胞发生恶变。

BCL6基因是位于染色体3q27的一个原癌基因，为 DLBCL 最常见的基因异常。BCL6涉及抑制细胞分化和促进细胞增殖。异常表达BCL6 可直接调节细胞分化、增殖和凋亡，促进肿瘤生长导致生发中心衍生的B 细胞发生恶性转化，最终导致肿瘤细胞的过度增生。

3.双打击淋巴瘤的发生率和临床表现

近年来的研究表明，DHL的发生率或检出率有所上升。有研究采用FISH的方法检测了303例初治的DLBCL，发现MYC基因重排的发生率为14%，其中11%为MYC/BCL2的 DHL，还有3%为THL。

在临床表现方面，MYC/BCL2 双打击淋巴瘤的发病年龄通常较大，男性多见，少数患者既往有滤泡性淋巴瘤的病史。

4.MYC、BCL2、BCL6基因FISH检测在临床诊疗中的应用

① 诊断淋巴瘤类型

DHL的病理组织学形态上无特殊改变，根据WHO的定义，只有通过分子遗传学检测 MYC和 BCL2／BCL6基因的易位才能诊断为 DHL／THL，目前FISH 检测是国内各大医院检测DHL／THL 的主要手段，双色分离探针或融合探针均可使用。

MYC基因重排是Burkitt淋巴瘤特征性的基因改变，80%涉及IGH基因导致易位 t(8;14)(q24;q32)。Burkitt淋巴瘤往往具有单独的MYC基因重排，而DLBCL 和还可发生BCL2、BCL6、CCND1等基因的易位。

BCL2原癌基因涉及t(14;18) (q32;q21)相互易位，导致与IGH基因发生融合，在约80%～85%的滤泡性淋巴瘤中会发生BCL2/IGH重排。

在DLBCL中，BCL6基因可与多种基因发生相互易位，发生率为20-40%；在滤泡性淋巴瘤中发生率为5-15%。

② 判断淋巴瘤患者预后

研究表明，DHL的预后极差，中位生存期介于0.2~1.5年。有研究对经治疗（R-CHOP方案：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）后的DLBCL患者治疗结果进行统计，结果显示，DHL的中位生存期仅为13个月，显著低于非DHL的DLBCL(95个月)。目前的观点认为可能是MYC和BCL2基因改变的协同机制所致，使得DHL的侵袭性较强，对于免疫化疗的敏感性欠佳。

多数DHL患者表现为病期晚，因此DHL的国际预后指数(international prognostic index，IPI)通常较高(高中危和高危)。

DHL/THL目前尚无标准的治疗方案，最佳治疗方案的确定仍需大样本、前瞻性的临床研究，以加深对DHL的认识与了解，从而为今后针对这一类型的淋巴瘤精准个体化治疗奠定基础。

结 语

DHL临床行为具有高度侵袭性，化疗效果差，无论是否积极治疗，中位生存期仅0.2～1.5年。因此加强对双打击弥漫性大B细胞淋巴瘤的认识有利于指导临床治疗和对预后的判断。